哈工大全媒體（張立輝 文/圖）8月18日，我校生命學院/生命科學中心黃志偉課題組在《科學》（Science）上發(fā)表題為《兩種亞型的人類B細胞受體的冷凍電鏡結構》（Cryo-EM structures of two human B cell receptor isotypes）的研究文章，揭示了BCR復合物亞基的組裝、識別機制，以及發(fā)現(xiàn)不同亞型BCR盡管在膜內(nèi)具有保守的組裝模式，然而在胞外卻具有不同的組裝模式。

人類適應性免疫細胞（T細胞和B細胞）在病原感染、癌癥發(fā)生以及自體免疫疾病中起著關鍵作用。T、B細胞分別通過T細胞受體（TCR）和B細胞受體（BCR）識別抗原信號，把信號跨膜傳遞至胞內(nèi)，激活T、B細胞的免疫反應。T、B細胞受體屬于一類由多個蛋白組成的最復雜的細胞受體，對T、B細胞的發(fā)育、分化、功能起著至關重要的作用。TCR和BCR復合物信號轉(zhuǎn)導，免疫激活的結構基礎與分子機制問題一直是免疫學領域的重要基礎科學問題。

人類B細胞受體有5種亞型，在該研究中，該課題組解析了人IgG和IgM兩種亞型的BCR復合物結構，BCR復合物結構包含了一個膜結合形式的免疫球蛋白（mIg）同源二聚體，用于識別抗原，以及一個膜結合形式的Igα/β（CD79α/CD79β）異二聚體，用于信號傳遞（化學計量比為1:1）。其中，mIg二聚體包含了Fab和Fc結構域、連接肽（CPs）和跨膜（TM）螺旋，Igα/β結構由兩個胞外Ig樣結構域、CPs和TM螺旋組成。IgG和IgM-BCR復合物的組裝分別由胞外的IgG-Cγ3和IgM-Cμ4與Igα/β的Ig樣結構域，以及連接肽、跨膜螺旋承擔。課題組通過兩個亞型的結構比較發(fā)現(xiàn)，mIgG和mIgM的跨膜螺旋區(qū)通過保守的疏水和極性作用與Igα/β 結合。相比之下，在胞外區(qū)域，IgG-Cγ3和IgM-Cμ4分別通過“首尾相連”（head-to-tail）以及“肩并肩”（side-by-side）的模式與Igα/β的Ig樣結構域結合，其中，Igα的CD loop 旋轉(zhuǎn)了90度，分別與Cγ3和Cμ4結構域結合。結構上觀察的不同亞型組裝模式是否和活性有關值得進一步研究。

分泌型sIgM通常形成五聚體，但在膜結合的靜息態(tài)BCR上只觀察到IgM的單體狀態(tài)。結構分析顯示Igα的Ig樣結構域和膜結合的IgM-Cμ4完全重合，從而解釋了膜結合的靜息態(tài)IgM-BCR為什么處于單體狀態(tài)。BCR的激活通常伴隨著BCR多聚體的形成，靜息狀態(tài)下，由于Igα/β的Ig樣結構域與Cμ4或Cγ3結合，在空間上阻斷了mIg寡聚化，而當抗原結合后可能會對Fab結構域施加機械力，以觸發(fā)mIg_Fc的結構變化，從而釋放被Igα/β占據(jù)的Cγ3或Cμ4的寡聚體界面，導致BCR分子形成寡聚體啟動下游信號轉(zhuǎn)導，其潛在機制還有待進一步研究。電子密度分析分別在IgG和IgM-BCR上清晰地鑒定出6個和14個糖基化位點。

上述數(shù)據(jù)不僅解析了長久以來關于BCR結構與組裝機制之謎，且對認識BCR啟動免疫反應的分子機制，以及開發(fā)靶向BCR的免疫療法用于治療相關疾病提供了關鍵結構基礎。

同期《科學》（Science）“觀點（Perspective）”欄目發(fā)表了評論文章《揭開B細胞受體結構面紗——分子結構為理解和控制B細胞受體活性提供了路徑》（Unveiling the B cell receptor structure - Molecular structures provide a road map for understanding and controlling B cell receptor activation），對該研究成果進行了介紹。

近年來，在人免疫細胞受體的結構與分子機制研究方面，黃志偉課題組首先通過解決TCR、BCR復合物的動態(tài)復雜性等技術問題，解析人TCR復合物的三維結構，揭示TCR復合物的亞基組裝、識別機制（Nature, 2019）。課題組通過進一步解析高分辨率的TCR復合物結構，發(fā)現(xiàn)TCR跨膜區(qū)域存在“膽固醇結合通道”（Molecular Cell, 2022），膽固醇分子結合于該通道抑制TCR激活，通過去除膽固醇分子引起TCR組成型激活，揭示了TCR激活的結構基礎，從而提出TCR的“膽固醇——門栓”控制理論，為理性設計靶向TCR調(diào)控T細胞活性的免疫療法提供理論依據(jù)。

我校生命學院/生命科學中心黃志偉教授為本論文的通訊作者。生命學院2021級博士研究生馬新宇、朱玉威副研究員、董德博士、陳彥博士為該論文的并列第一作者。生命學院2021級博士研究生王書博、張帆研究員、郭長友博士等參與該研究的部分工作。本項目受到國家自然科學基金委、騰訊科學基金、哈工大青年科學家工作室等基金的資助。

論文鏈接：http://doi.org/10.1126/science.abo3828

人IgG-和IgM-BCR復合物結構

人IgG-和IgM-BCR復合物結構比較

分泌型sIgM和膜結合型mIgM-BCR復合物結構比較